Substitution des médicaments combinés : défis juridiques et pratiques

Quand un patient reçoit une ordonnance pour un médicament combiné - comme un comprimé contenant trois ingrédients actifs pour traiter l’hypertension ou le VIH - il est facile de penser que le pharmacien peut simplement remplacer ce produit par une version moins chère. Mais ce n’est pas aussi simple qu’il y paraît. La substitution de médicaments combinés pose des défis juridiques, techniques et éthiques que les systèmes de santé n’ont pas encore complètement résolus.

Qu’est-ce qu’un médicament combiné ?

Un médicament combiné est un seul produit contenant au moins deux substances actives différentes, mélangées dans une même forme posologique : comprimé, gélule, injection ou patch. Ces produits ont été conçus pour simplifier les traitements. Par exemple, ATRIPLA, approuvé par la FDA en 2006, combine trois antirétroviraux en un seul comprimé pour traiter le VIH. Cela réduit la charge de comprimés à prendre chaque jour, ce qui améliore l’observance du traitement.

Mais ce qui rend ces médicaments utiles pour les patients les rend aussi compliqués pour les systèmes de substitution. Contrairement à un médicament simple, où l’on peut remplacer un générique par un autre avec le même principe actif, un médicament combiné contient plusieurs principes actifs. Substituer un produit de ce type exige de vérifier non seulement que chaque composant est équivalent, mais aussi que la combinaison entière conserve sa sécurité et son efficacité.

La loi ne suit pas la science

Les lois sur la substitution générique ont été créées pour les médicaments simples. Elles permettent au pharmacien de remplacer un médicament par un autre ayant le même principe actif, la même dose et la même forme posologique. C’est ce qu’on appelle l’équivalence pharmaceutique. Mais cette règle ne s’applique pas bien aux combinaisons.

Prenons l’exemple d’un patient qui reçoit une ordonnance pour un médicament combiné contenant un inhibiteur de l’ACE et un diurétique. Un pharmacien pourrait être tenté de le remplacer par un autre médicament combiné contenant un bêta-bloquant et un diurétique - plus bon marché. Mais ce n’est pas légal dans la plupart des États américains. Pourquoi ? Parce que le bêta-bloquant n’était pas prescrit. Substituer un principe actif par un autre, même pour traiter la même maladie, relève de la substitution thérapeutique. Et cela nécessite une autorisation explicite du médecin.

Dans certains États comme le Texas ou l’Alberta, les pharmacien·ne·s ne sont pas autorisé·e·s à changer un seul composant d’un médicament combiné sans l’accord du prescripteur. Même si la nouvelle combinaison est cliniquement équivalente, la loi ne le reconnaît pas. Ce décalage entre la pratique médicale et la réglementation crée de la confusion, des retards dans les traitements et parfois des refus de substitution qui augmentent les coûts pour les patients.

Les différences entre les pays

Les règles varient énormément d’un pays à l’autre. Au Danemark, la substitution est autorisée si la combinaison d’ingrédients actifs est identique, même si la marque change. En Allemagne, la plupart des substitutions de médicaments combinés nécessitent une autorisation préalable du médecin. Au Royaume-Uni, le NHS a mis en place des protocoles stricts pour remplacer certains médicaments combinés dans le traitement des maladies cardiovasculaires - ce qui a permis d’économiser près de 280 millions d’euros par an depuis 2019.

Aux États-Unis, chaque État a sa propre loi. Certains permettent la substitution de combinaisons « simples » - comme deux médicaments déjà bien connus - mais interdisent la substitution de combinaisons « complexes », comme celles contenant des molécules récentes, à index thérapeutique étroit, ou avec des systèmes de libération modifiée. La FDA a reconnu ce problème et a publié en 2022 un projet de guide pour établir des critères d’équivalence thérapeutique spécifiques aux combinaisons fixes.

En Europe, la Commission européenne a identifié l’harmonisation des règles de substitution pour les médicaments combinés comme une priorité pour 2025. Mais jusqu’à présent, aucune directive commune n’a été adoptée.

Les risques pour les patients

Les experts s’inquiètent des conséquences d’une substitution mal contrôlée. Une étude de l’American Heart Association en 2023 a montré que des substitutions inappropriées de combinaisons cardiovasculaires pourraient entraîner des effets indésirables chez jusqu’à 8 % des patients, surtout chez les personnes âgées ayant plusieurs maladies chroniques.

Pourquoi ? Parce que les combinaisons ne sont pas seulement la somme de leurs parties. La manière dont les ingrédients interagissent dans un seul comprimé - leur vitesse d’absorption, leur stabilité, leur libération - peut être différente d’un produit à l’autre, même si les principes actifs sont les mêmes. Un médicament combiné avec libération prolongée ne peut pas être remplacé par deux comprimés séparés, même si les doses sont identiques. La pharmacie ne fonctionne pas comme une recette de cuisine.

De plus, certains médicaments combinés sont brevetés comme des entités uniques. Leur approbation par la FDA ou l’EMA repose sur des essais cliniques spécifiques à cette combinaison. Substituer un produit par un autre, même avec les mêmes ingrédients, peut signifier sortir du cadre d’efficacité prouvé.

Le dilemme économique

Il est facile de comprendre pourquoi les systèmes de santé veulent encourager la substitution. En 2023, les médicaments génériques représentaient 90 % des prescriptions aux États-Unis, mais seulement 23 % des dépenses totales en médicaments. Les combinaisons, elles, sont souvent plus chères - surtout si elles sont sous brevet.

Le marché des médicaments combinés a atteint 184,3 milliards de dollars en 2022, avec une croissance annuelle de 12,7 % depuis 2018. Les assureurs et les programmes de santé publique cherchent à réduire les coûts. L’Inflation Reduction Act de 2022 aux États-Unis inclut des mesures pour favoriser la substitution thérapeutique là où elle est sûre.

Mais les économies potentielles sont limitées. Entre 2015 et 2022, seulement 37 combinaisons de médicaments ont été approuvées par la FDA, contre plus de 1 200 médicaments simples. Cela signifie que les options génériques pour les combinaisons sont rares. Et quand elles existent, elles sont souvent très similaires à la version originale - ce qui limite les économies.

Le rôle du pharmacien : entre loi et bon sens

Un sondage de l’Association nationale des pharmaciens communautaires en 2022 a révélé que 68 % des pharmaciens ont rencontré au moins une fois par mois une situation de substitution de médicament combiné qui les a mis dans une impasse. 42 % ont refusé de substituer par manque de clarté juridique.

Les pharmaciens ne veulent pas bloquer les économies. Ils veulent simplement savoir ce qu’ils peuvent légalement faire. Beaucoup n’ont pas reçu de formation spécifique sur les combinaisons. Ils ne savent pas si un produit est « simple » ou « complexe ». Ils ne comprennent pas la différence entre une substitution générique et une substitution thérapeutique.

L’American Pharmacists Association a souligné que changer une ordonnance à la reprise - par exemple, remplacer un médicament combiné par un autre - est considéré comme une gestion de thérapie continue. Et cela, dans la plupart des juridictions, nécessite une autorisation de prescription supplémentaire, que la plupart des pharmaciens n’ont pas.

Que faire maintenant ?

Il n’y a pas de solution simple. Mais plusieurs pistes émergent.

D’abord, les lois doivent évoluer. La National Association of Boards of Pharmacy a proposé en 2023 un modèle de loi en deux niveaux : une substitution autorisée pour les combinaisons « simples » (deux ingrédients bien connus), et une interdiction pour les combinaisons « complexes » (nouvelles molécules, index thérapeutique étroit, libération modifiée).

Ensuite, les prescripteurs doivent mieux informer les patients. Lorsqu’une ordonnance de combinaison est écrite, le médecin devrait préciser si une substitution est autorisée ou non. Ce n’est pas encore une pratique courante.

Enfin, les systèmes informatiques de pharmacie doivent être mis à jour. Beaucoup ne reconnaissent pas encore les combinaisons comme des entités uniques. Ils traitent chaque ingrédient séparément, ce qui encourage des substitutions erronées.

La voie vers l’avenir

Les experts prévoient qu’en 2025, 35 % des nouveaux médicaments approuvés seront des combinaisons. C’est une tendance inévitable, surtout pour les maladies chroniques comme le diabète, l’hypertension ou les maladies cardiovasculaires.

Mais si les lois ne changent pas, les patients risquent de subir des interruptions de traitement, des erreurs de médication, ou des refus d’accès à des options plus abordables. Les économies attendues ne seront pas réalisées - et la sécurité des patients sera mise en péril.

La solution ne passe pas par une interdiction totale. Elle passe par une reconnaissance claire : les médicaments combinés sont des produits uniques. Leur substitution doit être encadrée, documentée, et supervisée. Pas laissée au hasard d’une loi obsolète.