Défauts de qualité dans les médicaments génériques : les problèmes de fabrication les plus courants

Les médicaments génériques représentent 90 % des ordonnances aux États-Unis, mais seulement 23 % des dépenses pharmaceutiques. Ce modèle économique à bas prix a rendu la production plus accessible, mais aussi plus risquée. Derrière chaque comprimé bon marché, il y a des centaines de décisions de fabrication qui peuvent mal tourner. Et quand ça arrive, ce n’est pas juste une question d’apparence : c’est une question de sécurité.

Les défauts les plus fréquents et pourquoi ils sont dangereux

Les défauts de fabrication dans les génériques ne sont pas des accidents isolés. Ce sont des erreurs systématiques, répétées, souvent liées à des équipements vieillissants ou à des processus mal maîtrisés. Parmi les plus courants, on trouve la capping - la séparation horizontale du comprimé - qui survient quand la force de compression dépasse 15 kN et que l’humidité du mélange est inférieure à 2 %. Un tel défaut peut faire perdre jusqu’à 30 % de la dose active. Si le patient prend un comprimé fendu, il ne sait pas s’il reçoit 5 mg ou 3,5 mg de son traitement. Pour un anticoagulant ou un traitement contre l’épilepsie, cette variation peut être critique.

La lamination, ou séparation en couches, est un autre problème majeur. Elle se produit souvent à des vitesses de production supérieures à 40 tours par minute, surtout si la pré-compression est insuffisante. Les comprimés se délitent au contact de l’humidité, ou pire, se cassent dans les flacons. Les pharmaciens le savent : ils reçoivent des lots où les comprimés se désintègrent dès qu’on les touche. C’est ce qui s’est passé avec un lot de metformine SR en janvier 2024 : des patients ont rapporté que les comprimés se transformaient en poudre dans leurs mains.

Le collage (sticking) est encore plus subtil. Quand un principe actif avec un point de fusion inférieur à 120 °C entre en contact avec une humidité supérieure à 4 %, il adhère aux poinçons de la presse. Résultat : des comprimés incomplets, avec des doses inégales. Les forces d’éjection augmentent de 300 à 500 N - ce qui endommage les machines, mais aussi la qualité du produit. Et puis il y a la mottling, cette tâche irrégulière sur la surface du comprimé. Elle ne change pas la dose, mais elle fait perdre la confiance des patients. Un patient qui voit un comprimé taché va croire que c’est un faux, même si c’est un vrai médicament.

Les différences avec les médicaments de marque

Les laboratoires de marque investissent entre 15 % et 18 % de leur budget de production dans l’assurance qualité. Les fabricants de génériques, eux, en consacrent à peine 8 % à 10 %. C’est une différence de 50 %, et elle se voit dans les inspections. Entre 2019 et 2023, 57 % des usines de génériques ont échoué à une inspection de l’FDA, contre seulement 28 % pour les usines de marque. Ce n’est pas une question de compétence, c’est une question de budget. Les génériques sont vendus à prix cassés. Qui va investir dans des machines à 500 000 € quand chaque comprimé doit rapporter 0,02 € ?

Les données de l’FDA montrent que les génériques subissent 3,2 fois plus de défauts de qualité que les médicaments de marque. Les rappels sont deux fois plus fréquents. Et les défauts ne sont pas les mêmes. Les génériques voient 12,4 % de leurs lots d’orales défectueux - principalement à cause de la variation de poids et des problèmes de compression. Les injectables stériles, eux, présentent 8,7 % de défauts, presque tous liés à des particules dans le liquide. Une particule invisible dans une seringue peut provoquer une embolie. Et ce n’est pas une hypothèse : en 2023, 327 signalements dans le système MedWatch de l’FDA décrivaient des comprimés fendus, fissurés ou décolorés.

Les produits les plus à risque

Tous les génériques ne sont pas égaux. Certains sont beaucoup plus fragiles. Les inhalateurs génériques affichent un taux de défauts de 18,2 % - parce qu’ils combinent un composé chimique délicat, une pression précise et un emballage hermétique. Un seul défaut dans le système de pulvérisation peut rendre le traitement inefficace. Les comprimés à libération modifiée, comme ceux pour le diabète ou les troubles cardiaques, ont un taux de défauts de 14,7 %. Leur structure complexe, avec plusieurs couches de libération, est très sensible aux variations de température et d’humidité pendant la fabrication.

En comparaison, les comprimés à libération immédiate - comme l’ibuprofène ou le paracétamol - n’ont qu’un taux de 9,3 %. Ils sont simples, stables, et fabriqués depuis des décennies. Mais même là, les défauts existent. Une variation de poids supérieure à 5 % est considérée comme un défaut critique par l’FDA. Et selon Vici Health Sciences, 12,7 % des lots concernés échouent à ce test. Cela signifie que sur 100 comprimés, 12 peuvent avoir une dose trop faible ou trop forte. Pour un patient qui prend un traitement quotidien, ces variations s’accumulent. Et personne ne les détecte.

Comment les fabricants essaient de réparer le système

Heureusement, tout n’est pas perdu. L’FDA a lancé en 2023 le programme Emerging Technology, qui aide les fabricants à adopter la fabrication continue. Contrairement aux méthodes par lots, qui produisent des milliers de comprimés en une seule étape, la fabrication continue surveille chaque comprimé en temps réel. Les premiers résultats sont impressionnants : une réduction de 65 % des défauts. Des entreprises comme Sandoz et Dr. Reddy’s ont mis en place des systèmes d’IA pour inspecter les comprimés à 600 par minute. Ces systèmes détectent des défauts de 0,1 mm - bien mieux qu’un humain, qui rate 30 % des anomalies.

La formation des opérateurs a aussi progressé. Les normes GMP exigent désormais plus de 40 heures de formation par an, avec des tests de compétence à plus de 85 %. Les systèmes de surveillance en ligne rejettent automatiquement les comprimés en dehors de ±5 % du poids cible. Ce n’est pas parfait, mais c’est un progrès. La question est : combien de fabricants peuvent se permettre ces investissements ? L’Association des génériques estime qu’il faudrait 28,7 milliards de dollars pour moderniser toutes les usines américaines. En 2023, l’investissement total n’a été que de 1,2 milliard. Le gouffre est immense.

Que font les pharmaciens et les patients ?

Les pharmaciens sont les premiers à voir les effets. Une enquête de l’American Pharmacists Association en 2023 a montré que 68 % d’entre eux avaient rencontré un problème de qualité dans l’année. 42 % ont eu des patients qui leur ont dit : « Ce comprimé est différent. » Certains ont même vu des patients confondre un générique avec un médicament non autorisé. Un pharmacien a raconté sur Reddit avoir reçu un lot de lévothyroxine où les comprimés avaient une couleur différente. Les patients ont signalé des palpitations, des maux de tête. L’analyse a montré que la dose était correcte, mais la variation de la forme avait perturbé l’absorption.

Les hôpitaux commencent à réagir. En 2023, 17,3 % des demandes de substitution par des génériques ont été refusées par les comités de formulary - pas pour des raisons de prix, mais parce que les défauts étaient trop fréquents. Dans certains cas, les hôpitaux ont gardé le médicament de marque, même s’il coûtait trois fois plus cher. Parce que la sécurité prime sur le budget.

Le futur : plus de régulation, mais aussi plus de risques

La loi de 2024 sur la sécurité de la chaîne d’approvisionnement pharmaceutique oblige à traquer chaque lot de générique à haut risque. C’est un bon pas. Mais les données montrent que les défauts ne diminuent pas. En 2023, 37 % des certifications refusées par l’EMA étaient dues à des défauts de fabrication, contre 29 % en 2019. Les petits fabricants, qui ne peuvent pas investir, sont les plus vulnérables. Leurs taux de rejet de lots sont trois fois plus élevés que ceux des grands groupes comme Teva.

Le problème n’est pas technique. C’est économique. Tant que les génériques doivent être vendus à 80 % de moins que les médicaments de marque, les fabricants seront obligés de couper dans la qualité. Les défauts ne disparaîtront pas. Ils se déplaceront. Vers les usines les moins régulées. Vers les pays où les inspections sont rares. Vers les patients qui n’ont pas le choix.

Que faire maintenant ?

Vous ne pouvez pas contrôler la fabrication, mais vous pouvez exiger plus de transparence. Posez des questions à votre pharmacien. Demandez pourquoi un générique a changé de couleur ou de forme. Signalez les effets inhabituels. Et soutenez les politiques qui exigent des investissements dans la qualité, pas seulement dans le prix. Parce que derrière chaque médicament bon marché, il y a un patient. Et sa santé ne devrait pas être une variable de coût.